Genes do cancro da mama

Pequenas modificações no DNA de uma célula podem determinar profundas alterações em sua forma ou função. Essas mudanças no material genético são chamadas mutações e correspondem ao mecanismo básico de formação de uma célula maligna. As mutações responsáveis pela transformação maligna geralmente ocorrem nos genes que comandam a divisão celular ou controlam os processos de amadurecimento e morte da célula. Com esses controlos comprometidos, a célula passa a crescer e se multiplicar continuamente, dando origem ao cancro. As células se multiplicam através da divisão celular, quando são criadas duas novas células idênticas à original. Nesse processo, todo o material genético é duplicado e dividido igualmente entre as duas novas células. A célula transformada em maligna pela mutação do DNA perpetua a mutação a cada divisão celular, criando duas novas células malignas.
Muitos estudos têm sido publicados sobre as possíveis causas do cancro da Mama. Uma delas, como já foi referido anteriormente, são as mutações de certos genes possíveis causadores desta doença. Contudo, há certos genes que estão provados serem importantes para o surgimento deste tipo de cancro, como são os genes HER2 e BRCA1 e BRCA2.

Gene HER2

O gene HER2, responsável pela produção da proteína HER2, é um proto-oncogene, o que significa que embora a proteína HER2 tenha um papel regulador nas células com funcionamento normal, um erro aleatório no gene HER2 pode eventualmente conduzir ao desenvolvimento de cancro.

HER2 é a abreviatura de "Human Epidermal growth factor Receptor-type 2", ou seja, receptor tipo 2 do factor de crescimento epidérmico humano. A proteína HER2 é um produto de um proto-oncogene específico, um gene com potencial para causar o aparecimento de cancro. Em quantidades normais, a proteína tem um papel importante no crescimento e desenvolvimento de uma ampla categoria de células designadas por células epiteliais. Estas células constituem o revestimento exterior e interior do organismo e o tecido glandular. As células do tecido mamário responsável pela produção de leite são um bom exemplo de células epidérmicas.

A proteína HER2 pode ser encontrada dispersa pela membrana celular. A proteína transmite sinais que orientam o crescimento celular, desde o exterior da célula até ao núcleo localizado dentro da célula. Pequenas moléculas designadas por factores de crescimento aderem à proteína HER2 e sinalizam a célula para que esta cresça normalmente.

Habitualmente encontram-se duas cópias do gene HER2 em cada célula, que devem produzir uma quantidade adequada de proteína HER2 na superfície celular. Os cientistas verificaram que por vezes o gene HER2 se encontra amplificado, o que resulta em diversas cópias do gene e conduz à produção de proteína HER2 em excesso. O excesso de proteína HER2 envia sinais à célula para que esta se divida, multiplique e cresça a uma velocidade superior à verificada em células normais, o que contribui para a ocorrência e progressão do cancro. Por esta razão o gene HER2 surgiu como um importante factor de prognóstico, no cancro da mama. . Além disso, a crescente compreensão acerca do papel do HER2 no desenvolvimento do cancro da mama, levou os cientistas a conceber terapêuticas inovadoras dirigidas ao HER2.O proto-oncogene HER2 codifica um receptor transmembranário do factor de crescimento da tirosina, cuja expressão se encontra, frequentemente, aumentada no cancro da mama e noutros tipos de tumores sólidos.

Em resumo, depois de quase duas décadas de intensa investigação, desde a identificação do gene do HER2, a determinação do HER2 tornou-se uma ferramenta importante no tratamento dos doentes com cancro da mama. É previsível que, nos próximos anos, aumentem os conhecimentos dos cientistas sobre o papel do HER2 noutros tipos de tumor e venham a estar disponíveis uma série de inovadoras terapêuticas anti-HER2, para os doentes com tumores HER2-positivos.

Modelo da proteína do HER2.

O receptor HER está envolvido na regulação do normal desenvolvimento e crescimento da mama.

Modelo representativo de algumas das etapas envolvidasna tradução do sinal do factor de crescimento anormal:
Os receptores do HER parecem existir sob a forma de monómeros sobre a superfície celular. Estes monómeros estabelecem ligação com outros monómeros, formando receptores activos. Podem ocorrer ligações entre moléculas idênticas de receptores (um homodímero) ou entre diferentes membros da família de receptores HER (heterodímero). O HER2 parece ser o parceiro preferido para a heterodimerização.
A ligação a um complexo receptor heterodímero, incluindo a proteína HER2, conduz à activação da actividade intrínseca da proteína tirosina. A ligação que se faz com o HER2 e a sua identificação a partir destes heterodímeros, parece ser particularmente forte. Ocorre auto-fosforilação da tirosina em resultado dessa ligação, desencadeando uma série de fenómenos sequenciais que resultam na transmissão de sinais através da membrana celular e através do espaço intracelular até ao núcleo. A posterior activação do gene conduz à estimulação mitótica.

Indicadores do HER2: amplificação do gene ou do DNAe aumento da expressão do mRNA ou da proteína.

A sequência habitual da transformação oncogénica parece iniciar-se com a amplificação do gene HER2. Isto origina duas vezes mais cópias dos genes do que é habitual nas células epidérmicas: a amplificação do gene do HER2 aumenta a transcrição do gene do HER2, originando níveis aumentados de RNAm HER2 e o aumento da síntese proteica do HER2. Em consequência, aumenta a expressão da proteína HER2 sobre a superfície celular, causando, provavelmente, a activação dos receptores do HER2. Isto resulta no crescimento celular desordenado e em transformação oncogénica, em determinadas situações, dando origem ao cancro.

Gene brca 1 e brca 2

O estudo de famílias com agregação de múltiplos casos de cancro da mama levou ao isolamento dos genes BRCA1 e BRCA2, o primeiro localizado no cromossoma 17 e o segundo no cromossoma 13. Dependendo da população em estudo, mutações nestes genes explicam 15-45% do cancro da mama hereditário e, pelo menos, 80% do casos familiares hereditários de cancro da mama e ovário. Mulheres com mutações BRCA1 têm, ao longo da vida, risco de cancro da mama que atinge os 60-80% e risco de cancro do ovário de 20-40%. O risco de cancro da mama para as portadoras de mutações BRCA2 é de 60-85% e o de cancro do ovário 10-20%. Os homens portadores de mutações no gene BRCA2 têm um risco de cancro da mama de 6% que representa um risco 100 vezes maior que o dos homens da população em geral. Apesar de não representar uma certeza de desenvolvimento da doença, a presença dessas mutações exige uma atenção especial para o paciente visando um diagnóstico precoce.
Na ausência desses genes, a probabilidade de uma mulher desenvolver o cancro da mama nalguma fase da sua vida está próxima de 10% na maior parte dos países desenvolvidos, enquanto o risco para o cancro do ovário é de aproximadamente 1%. Assim, não ser portador dessas alterações nos genes BRCA 1 e BRCA 2 não significa estar livre desses tumores.
Mutações no gene BRCA1 podem também estar associadas a carcinomas da próstata e cólon, enquanto que o espectro das mutações BRCA2 também pode incluir carcinomas do cólon, próstata, pâncreas, vias biliares, estômago e melanoma maligno.

Estrutura genética e espectro mutacional dos genes BRCA1 e BRCA2

O gene BRCA 1 codifica uma proteína de 1863 aminoácidos enquanto que o BRCA2 codifica uma proteína de 3418 aminoácidos. Não existem hotspots, ou seja, zonas destes genes com maior probabilidade de ocorrência de mutações e por isso, o rastreio de mutações é demorado visto que é necessário fazer o rastreio em toda a extensão dos dois genes. Estão descritas centenas de mutações distintas. A maioria provoca alteração na leitura do DNA, embora exista um cada vez maior número de mutações, algumas das quais alteram a função proteica mas, a maioria, difíceis de interpretar. Estão também descritas mutações durante a transcrição do DNA em mRNA.

Características dos tumores da mama BRCA1/2

As características clínicas que sugerem mutação BRCA1 e 2 são as seguintes: diagnóstico de cancro da mama em idade precoce (antes dos 40 e até antes dos 30 anos), alta prevalência de cancro da mama bilateral e associação de cancro do ovário, quer na mesma doente, quer nos seus familiares, com vários casos afectados. A associação entre cancro da mama e ovário é particularmente sugestiva de mutação BRCA.
A análise histopatológica dos tumores associados a estas mutações revelou que os tumores BRCA1 são habitualmente compostos por células tumorais indiferenciadas, que não expressam receptores hormonais para estrogénios (o aumento de estrogénios no sangue, é uma das causas do cancro da mama, como já foi referido anteriormente). Os carcinomas medulares da mama estão fortemente associados ao BRCA1. Embora não seja possível enunciar características típicas dos tumores BRCA2, pode dizer-se que as células destes tumores expressam mais frequentemente receptores de estrogénios e são habitualmente melhor diferenciadas que as dos tumores BRCA1.

Abordagem dos indivíduos e famílias com cancro da mama hereditário

O rastreio de mutações dos genes BRCA1/2 deve fazer-se no contexto de Aconselhamento Genético. O primeiro passo consiste em elaborar uma árvore genealógica que inclua familiares maternos e paternos, com os tipos de neoplasias, órgãos afectados e idade do diagnóstico. Para aferir o risco individual de cancro da mama pode usar-se o método de Gail, que tem em conta factores ginecológicos, obstétricos e da história pessoal (biopsias mamárias realizadas pela mulher) e familiar (mãe, filhas ou irmãs afectadas). O método de Gail tem várias limitações nas famílias com agregação familiar já que não inclui familiares de 2º grau (como tias afectadas), não tem em conta a idade do diagnóstico de cancro mama, nem permite incluir casos de outros carcinomas (como do ovário). Por isso, a metodologia de aferição do risco mais usada nas famílias com agregação familiar é o método de Claus. Neste, as idades em que os familiares de 1º e 2º grau (uma linhagem) foram afectados, são usadas para estimar a probabilidade de que um componente hereditário esteja subjacente ao padrão familiar de neoplasias. Os gráficos obtidos com os cálculos de Claus podem também ser úteis para transmitir a informação do conceito de risco a estas mulheres. Este método pode, no entanto, subestimar a probabilidade do componente hereditário BRCA1 e BRCA2 nos casos de risco alto na família paterna, se a doente não tiver irmãs, ou ainda se existir cancro do ovário em vez de cancro da mama nos familiares afectados.O cálculo da probabilidade específica de mutação BRCA1 e 2 pode ser feito recorrendo a um programa de computador que usa estimativas epidemiológicas de frequências de mutações nos seus cálculos e considera, numa árvore genealógica, os indivíduos afectados e os não afectados. Um modelo empírico publicado pela Myriad Genetics Laboratories permite, de forma simples, calcular o risco de mutação BRCA1/2 em mulheres com cancro da mama antes dos 50 anos.